Potencjalny nowy cel dla leków na mukowiscydozę odkryty?

Potencjalny nowy cel dla leków na mukowiscydozę odkryty?
15 września 08:24 2013 Print This Article
snap_001wPotential New Drug Target for Cystic Fibrosis Discovered
Fri, 09/13/2013 – 2:03pm
nhibiting DGKι reduces ENaC activity, reversing the effects of cystic fibrosis. In this assay, the green glow dims more in cells with active ENaC (bottom), so the scientists screened for cases where the cells’ glow barely changed (top). (Source: EMBL/Pepperkok)nhibiting DGKι reduces ENaC activity, reversing the effects of cystic fibrosis. In this assay, the green glow dims more in cells with active ENaC (bottom), so the scientists screened for cases where the cells’ glow barely changed (top). (Source: EMBL/Pepperkok)Scientists at the European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg and Regensburg University, both in Germany, and the University of Lisboa, in Portugal, have discovered a promising potential drug target for cystic fibrosis. Their work, published online today in Cell, also uncovers a large set of genes not previously linked to the disease, demonstrating how a new screening technique can help identify new drug targets.
Cystic fibrosis is a hereditary disease caused by mutations in a single gene called CFTR. These mutations cause problems in various organs, most notably making the lining of the lungs secrete unusually thick mucus. This leads to recurrent life-threatening lung infections, which make it increasingly hard for patients to breathe. The disease is estimated to affect one in every 2,500-6,000 newborns in Europe.
In patients with cystic fibrosis, the mutations to CFTR render it unable to carry out its normal tasks. Among other things, this means CFTR loses the ability to control a protein called the epithelial sodium channel (ENaC). Released from CFTR’s control, ENaC becomes hyperactive, cells in the lungs absorb too much sodium and – as water follows the sodium – the mucus in patients’ airways becomes thicker and the lining of the lungs becomes dehydrated. The only drug currently available that directly counteracts a cystic fibrosis-related mutation only works on the 3% of patients that carry one specific mutation out of the almost 2000 CFTR mutations scientists have found so far.
If you were looking for a more efficient way to fight cystic fibrosis, finding a therapy that would act upon ENaC instead of trying to correct that multitude of CFTR mutations would seem like a good option. But unfortunately, the drugs that inhibit ENaC, mostly developed to treat hypertension, don’t transfer well to cystic fibrosis, where their effects don’t last very long. So scientists at EMBL, Regensburg University and University of Lisboa set out to find alternatives.
“In our screen, we attempted to mimic a drug treatment,” says Rainer Pepperkok, whose team at EMBL developed the technique. “We’d knock down a gene and see if ENaC became inhibited.”
Starting with a list of around 7,000 genes, the scientists systematically silenced each one, using a combination of genetics and automated microscopy, and analysed how this affected ENaC. They found over 700 genes which, when inhibited, brought down ENaC activity, including a number of genes no-one knew were involved in the process. Among their findings was a gene called DGKi. When they tested chemicals that inhibit DGKi in lung cells from cystic fibrosis patients, the scientists discovered that it appears to be a very promising drug target.
“Inhibiting DGKi seems to reverse the effects of cystic fibrosis, but not block ENaC completely,” says Margarida Amaral from the University of Lisboa. “Indeed, inhibiting DGKi reduces ENaC activity enough for cells to go back to normal, but not so much that they cause other problems, like pulmonary oedema.”
These promising results have already raised the interest of the pharmaceutical industry and led the researchers to patent DGKi as a drug target, as they are keen to explore the issue further, searching for molecules that strongly inhibit DGKi without causing side-effects.
“Our results are encouraging, but these are still early days,” says Karl Kunzelmann from Regensburg University. “We have DGKi in our cells because it is needed, so we need to be sure that these drugs are not going to cause problems in the rest of the body.”
The search for genes that regulate ENaC was undertaken as part of the EU-funded TargetScreen2 project.
Date: September 13, 2013
Source: European Molecular Biology Laboratory

Dla chętnych tłumaczenie translator Google

Potencjalny nowy cel dla leków na mukowiscydozę Odkryta
Fri, 13/09/2013 – 14:03
nhibiting DGKι zmniejsza ENaC działalność, odwrócenia skutków mukowiscydozę.  W tym teście, zielona poświata przyciemnia więcej w komórkach z aktywnym ENaC (na dole), więc naukowcy pod kątem przypadków, gdy blask komórek 'prawie się nie zmienił (na górze).  (Źródło: EMBL / Pepperkok)nhibiting DGKι zmniejsza ENaC działalność, odwrócenia skutków mukowiscydozę. W tym teście, zielona poświata przyciemnia więcej w komórkach z aktywnym ENaC (na dole), więc naukowcy pod kątem przypadków, gdy blask komórek ‚prawie się nie zmienił (na górze). (Źródło: EMBL / Pepperkok)Naukowcy z Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej (EMBL) w Heidelbergu i Uniwersytet w Regensburgu, zarówno w Niemczech, oraz University of Lisboa, w Portugalii, odkryli obiecujący potencjalny cel dla leków w przebiegu mukowiscydozy. Ich prace, opublikowane online już dziś w komórce , a także odkrywa duży zestaw genów, które wcześniej nie związanych z chorobą, wykazując w jaki sposób nowa technika badania przesiewowe mogą pomóc zidentyfikować nowe cele dla leków.
Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, spowodowane mutacjami w pojedynczym genie zwanym CFTR. Mutacje te powodują problemy w różnych narządach, zwłaszcza tworzących błony śluzowej płuc wydzielają niezwykle gęsty śluz. To prowadzi do nawracających zagrażających życiu infekcji płuc, które sprawiają, że coraz bardziej trudne dla pacjentów oddychać. Chorobę ocenia się wpływ na jedną w każdych 2,500-6,000 noworodków w Europie.
U pacjentów z mukowiscydozą, mutacje w CFTR uczynić go w stanie wykonywać swoje normalne zadania. Między innymi tego CFTR środki traci zdolność kontrolowania białko zwane nabłonkowego kanału sodowego (ENaC). Zwolniony z kontrolą CFTR jest, ENaC staje się nadpobudliwe, komórki w płucach pochłaniają zbyt dużo sodu i – jak woda podąża sód – śluzu w drogach oddechowych pacjenta staje się grubsza i wyściółki płuc staje się odwodniona. Aktualnie dostępna tylko lek, który bezpośrednio przeciwdziała mukowiscydoza mutacji związanych działa tylko na 3% chorych, które wykonują jedną specyficzną mutację spośród prawie 2000 mutacji CFTR Naukowcy odkryli do tej pory.
Jeśli masz pomysł na bardziej efektywny sposób walki z mukowiscydozą, znalezienie terapii, która będzie działać na ENaC zamiast starać się poprawić, że wiele mutacji CFTR wydają się dobrym rozwiązaniem. Ale niestety, leki hamujące ENAC, głównie przy leczeniu nadciśnienia, nie przenoszą dobrze mukowiscydozę, gdzie ich skutki nie trwają zbyt długo. Więc naukowcy z EMBL, Ratyzbona University i University of Lisboa wyruszył na poszukiwania alternatywy.
„W naszym ekranie, staraliśmy się naśladować leczenie odwykowe”, mówi Rainer Pepperkok, którego zespół w EMBL opracował technikę. „Chcemy powalić gen i zobaczyć, czy ENaC został zahamowany.”
Zaczynające się na liście około 7000 genów, naukowcy systematycznie wyciszony każdy, za pomocą kombinacji genetyki i mikroskopii zautomatyzowany, i analizowano jak to wpływ ENaC. Znaleźli ponad 700 genów, które, gdy hamuje, sprowadzona ENaC czynności, w tym wielu genów nikt nie wiedział, były zaangażowane w ten proces. Wśród ich ustaleń był gen zwany DGKi. Gdy badane substancje chemiczne, które hamują DGKi w komórkach płuc od pacjentów z mukowiscydozą, naukowcy odkryli, że wydaje się być bardzo obiecującym celem lek.
„Hamowanie DGKi wydaje się odwrócić skutki mukowiscydozy, ale nie blokować ENaC całkowicie”, mówi Margarida Amaral z Uniwersytetu w Lizbonie. „Rzeczywiście, hamując DGKi zmniejsza aktywność ENaC tyle komórek, aby wrócić do normy, ale nie tak bardzo, że powodować inne problemy, takie jak obrzęk płuc.”
Te obiecujące wyniki już wzbudziła zainteresowanie przemysłu farmaceutycznego i doprowadziły naukowców do patentu DGKi jako cel leków, ponieważ są chętni do zbadania tej sprawy, poszukiwania cząsteczek, które silnie hamują DGKi, nie powodując skutków ubocznych.
„Nasze wyniki są zachęcające, ale są to dopiero początek”, mówi Karl Kunzelmann z Uniwersytetu w Regensburgu. „Mamy DGKi w naszych komórkach, ponieważ jest to konieczne, tak, musimy mieć pewność, że leki te nie będą powodować problemy w pozostałej części ciała.”
Poszukiwanie genów, które regulują ENaC została przeprowadzona w ramach finansowanego przez UE projektu TargetScreen2.
Data: 13 września 2013
  Categories:
view more articles

About Article Author

write a comment

0 Comments

No Comments Yet!

You can be the one to start a conversation.

Add a Comment

Your data will be safe! Your e-mail address will not be published. Other data you enter will not be shared with any third party.
All * fields are required.

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.