Nowe podejście do rozwiązania podstawowych przyczyn choroby – rozmowa z dr Williamem Skach

Nowe podejście do rozwiązania podstawowych przyczyn choroby – rozmowa z dr Williamem Skach
15 stycznia 04:26 2015 Print This Article

A Conversation with Dr. William Skach

Connections - Winter 2014 - A Conversation with Dr. William Skach

William R. Skach, M.D., recently joined the CF Foundation as vice president for research affairs and will guide basic research efforts, drug discovery and preclinical therapeutic development programs. He was previously professor in the Department of Biochemistry and Molecular Biology at Oregon Health & Science University, where he continues to run a research lab studying fundamental aspects of CFTR, the key protein in cystic fibrosis.CF

Dr. Skach is a founding member of the CFTR Folding Consortium and has served in an advisory capacity on a number of the Foundation’s basic research initiatives.

Connections spoke with Dr. Skach about the latest advances in CF research and exciting new approaches to address the underlying cause of the disease.

What is the current status of the ivacaftor (Kalydeco™) and lumacaftor combination therapy, and what are its implications for other research efforts?

Vertex Pharmaceuticals has submitted a new drug application for the combination drug for individuals with two copies of the most common CF mutation, F508del, with possible approval next year. If it’s successful, nearly half of people with CF could benefit from the treatment.

Equally significant, the knowledge we’ve gained from the ivacaftor and lumacaftor combination trials has accelerated the ongoing and robust research effort to develop more therapies that modulate the defective CFTR protein in people with other CF mutations.

The CFTR protein produced by the F508del mutation has a folding problem that impedes its movement to the surface of the cell; lumacaftor is designed to correct that.

Vertex has another potential drug that addresses this folding problem, VX-661, which is also being studied in combination with ivacaftor in people with one and two copies of F508del. Several Phase 3 trials of this second combination treatment are set to begin in 2015.

Looking a little further ahead, a number of other pharmaceutical companies are investigating small molecule compounds that could similarly correct the misfolded protein; these fall under the Foundation’s “second generation” CFTR modulator program.

It is our belief that many more people, including those who have one copy of F508del or those with rare mutations that cause a CFTR folding problem, could benefit from first and second generation CFTR modulators — possibly through a three-drug combination.

What progress have we made in treating rare mutations of CF?

There is now a large, coordinated effort to develop treatments for people with CF mutations other than F508del. While relatively little is known about some of the rarer mutations, research on them has been greatly enhanced by what we’ve learned from earlier studies of CFTR modulators.

It’s very important to remember that just because a mutation is rare does not mean that it is more difficult to treat. The key is not whether a mutation is rare, but whether it causes the problem in the CFTR protein that a drug is designed to fix.

The Foundation is supporting a major international collaboration, called CFTR2, focused on defining the genetics and clinical characteristics of different CF mutations.

The project is overseen by Dr. Christopher Penland at the Foundation and led by a team at Johns Hopkins University, aided by collaborators in Canada and Italy. CFTR2 has gathered information on nearly 40,000 people with CF from around the world and has so far described the characteristics of about 160 mutations. These and other mutations are included in a growing CFTR2 database ( that is available to people with CF and their families as well as the scientific community.

One urgent need is to develop a working classification scheme, termed “theratyping,” to help determine which mutations respond to different CFTR modulators. This will help extend new therapies to the greatest number of people as quickly as possible and will also be useful in FDA considerations of eligibility for new treatments.

Could you tell us about other promising approaches to treating the basic defect?

Certain CF mutations probably won’t respond to small molecule CFTR modulators and will likely require entirely different approaches. These include nonsense mutations, which prematurely stop production of a full-length CFTR protein, and splicing mutations, which prevent CFTR production by altering the sequence of messenger RNA.

Some exciting new strategies target these mutations and others by addressing earlier cellular processes that generate the protein.

For these strategies to become reality, however, we need new technologies, which is why we are expanding our research funding support to speed development of emerging technologies that can be applied to treating CF.

One example is RNA therapy, in which CFTR messenger RNA is either added directly to cells for production of a normal CFTR protein or the defective messenger RNA is repaired in the cell. The Foundation recently began a research project with the biopharmaceutical company Shire plc to investigate a novel technique of delivering normal messenger RNA directly to the lungs of a person with CF.

Another strategy, called gene editing, takes advantage of emerging technology that is capable of repairing the faulty gene itself.

The advantage of each of these approaches is that once the technique is perfected, it could benefit nearly all people with CF, regardless of their mutations. We still have much to learn before patients can safely benefit.

Another new and exciting approach to CF is based on recent advances in stem cell research. In the lung and other tissues, small populations of cells continually divide and replace older cells. These cells are called peripheral stem cells and are critical for keeping the body healthy and repairing damage after infections and injury. If we can correct the defective CFTR gene in this cell population, the new replacement cells would be free of the CF defect, allowing the regenerated tissue to function normally.

While much has been learned about peripheral stem cells in recent years, it is not yet clear exactly how they can be used in the lungs. First, we need to identify critical stem cell populations in the airways, understand how they behave and then develop ways to correct the CFTR gene. Thus, stem cell research must go hand in hand with work on gene editing.

Because they are so new, these strategies will likely take time to develop. Efforts in these areas are therefore being expanded alongside the next generation of CFTR modulators to bring them to patients as soon as possible.

What would you tell parents of children with CF mutations that are not likely to benefit from ivacaftor or the potential combination therapies?

Just because you are not reading about treatments that would be right for your children, it does not mean they have been forgotten. Years ago, even before CFTR modulators made the news, the Foundation realized that it needed to emphasize efforts to address the more challenging mutations. This is now a very high priority for Foundation funding support.

We are actively working with cutting-edge biotech companies to help develop basic technology as well as new clinical strategies, and we are bringing key leaders from different scientific areas into the CF field. Progress is being made in research laboratories around the world as we build on the amazing body of knowledge we’ve gained.

These are extraordinarily exciting times, but we still have much to learn. The Foundation is fully dedicated to this effort and continually pushing the envelope. We will not rest until there is an effective treatment for every person living with CF.

Tłumaczenie: Translator Google

Połączenia - Zima 2014 - Rozmowa z dr William Skach

William R. Skach, MD, przyłączyli się do Fundacji CF jako wiceprezes do spraw badań i poprowadzi podstawowych prac badawczych, Drug Discovery i przedklinicznych programów rozwoju terapeutyczne. Wcześniej był profesorem w Katedrze Biochemii i Biologii Molekularnej w Oregon Health & Science University, gdzie kontynuuje pracę laboratorium badawczego studia podstawowe aspekty CFTR, kluczowego białka w przebiegu mukowiscydozy.

Dr Skach jest członkiem założycielem Konsorcjum składane CFTR i służył w charakterze doradcy w wielu podstawowych inicjatyw badawczych Fundacji.

Połączenia rozmawiał z dr Skach na temat najnowszych osiągnięć w dziedzinie badań CF i ekscytujące nowe podejście do rozwiązywania przyczyna choroby.

Jaki jest obecny stan ivacaftor (Kalydeco ™) i lumacaftor terapii skojarzonej, i jakie są jego konsekwencje dla innych prac badawczych?

Vertex Pharmaceuticals przedstawiła nową aplikację leku dla leku złożonego dla osób z dwiema kopiami najczęstszych mutacji CF, F508del, z ewentualnego zatwierdzenia w przyszłym roku. Jeśli jest to sukces, prawie połowa osób z CF może skorzystać z leczenia.

Równie istotne, wiedzę zdobyliśmy z ivacaftor i lumacaftor badaniach kombinacji przyspieszyła trwające i solidnego wysiłku badawczego w celu opracowania bardziej terapie, które modulują białka CFTR wadliwe u osób z innych mutacji CF.

Białka CFTR wytwarzane przez F508del mutacja problemu składania, który ogranicza jego ruch na powierzchni komórki; lumacaftor jest przeznaczony do rozwiązania tego.

Vertex posiada inny potencjalny lek, który rozwiązuje ten problem składany, VX-661, który jest również studiował w połączeniu z ivacaftor u osób z jednego i dwóch kopii F508del. Kilka badań fazy 3 tego drugiego leczenia skojarzonego są ustawione, aby rozpocząć w 2015 roku.

Patrząc nieco dalej w przyszłość, wiele innych firm farmaceutycznych badają małych związków cząsteczek, które mogłyby podobnie skorygowania białko nienatywne; Dzielą się one na „drugiej generacji” programu CFTR modulatora Fundacji.

Wierzymy, że o wiele więcej osób, w tym tych, którzy mają jedną kopię F508del lub osób z rzadkimi mutacje powodujące CFTR składania problem, może skorzystać z pierwszej i drugiej generacji CFTR modulatory – możliwe dzięki połączeniu trzech leków.

Co nie zrobiliśmy postęp w leczeniu rzadkich mutacji CF?

Istnieje obecnie duża, skoordynowane wysiłki w celu opracowania metod leczenia osób z mutacjami CF innych niż F508del. Choć stosunkowo niewiele wiadomo o niektórych rzadkich mutacji, badania nad nimi zostały znacznie wzmocnione przez to, czego nauczyliśmy się od wcześniejszych badań modulatorów CFTR.

To bardzo ważne, aby pamiętać, że tylko dlatego, że mutacja jest rzadkie, nie oznacza, że ​​jest to trudniejsze do wyleczenia. Klucz nie jest to, czy mutacja jest rzadkie, ale czy powoduje to problem w białka CFTR, że lek przeznaczony jest do naprawienia.

Fundacja wspiera dużą międzynarodową współpracę, zwany CFTR2, koncentruje się na określeniu genetyki i cech klinicznych różnych mutacji CF.

Projekt jest nadzorowany przez dr Krzysztofa Penland w Fundacji, a prowadzone przez zespół w Johns Hopkins University, wspomagane przez współpracowników w Kanadzie i we Włoszech. CFTR2 zebrał informacje na temat prawie 40.000 osób chorych na mukowiscydozę z całego świata i do tej pory opisane cechy około 160 mutacji. Te i inne mutacje są w coraz większej bazy CFTR2 ( ), które jest dostępne dla osób chorych na mukowiscydozę i ich rodzin oraz społeczności naukowej.

Jeden pilna potrzeba jest opracowanie systemu klasyfikacji pracy, określane jako „theratyping,” w celu ustalenia, których mutacje odpowiadają różnym modulatorów CFTR. To pomoże rozszerzyć nowe terapie dla jak największej liczby ludzi, tak szybko, jak to możliwe, będzie również przydatna w FDA względy kwalifikacji do nowych metod leczenia.

Czy możesz nam powiedzieć o innych obiecujących podejść do leczenia podstawową wadę?

Niektóre mutacje CF prawdopodobnie nie będzie reagować na małe cząsteczki modulatorów CFTR i prawdopodobnie będzie wymagało zupełnie różne podejścia. Są to mutacje nonsensowne, które przedwcześnie zakończyć produkcję białka CFTR pełnej długości i mutacje forniru, które uniemożliwiają produkcję CFTR poprzez zmianę sekwencji RNA.

Niektóre ekscytujące nowe strategie skierowane te mutacje i innych poprzez zajęcie wcześniejsze procesy komórkowe, które wytwarzają białko.

Na te strategie, aby stać się rzeczywistością, jednak potrzebujemy nowych technologii, dlatego poszerzamy nasze wsparcie finansowania badań, rozwoju prędkości powstających technologii, które mogą być stosowane do leczenia CF.

Jednym z przykładów jest terapia RNA, w którym CFTR messenger RNA jest dodawana bezpośrednio do komórek w produkcji zwykłego białka CFTR lub wadliwego RNA jest dokonywana w komórce. Fundacja rozpoczęła ostatnio projekt badawczy z biofarmaceutycznego spółki Shire zbadać nową technikę dostarczania normalnego RNA bezpośrednio do płuc osoby z CF.

Inna strategia zwany edycji genu wykorzystuje nowej technologii, który jest zdolny do naprawy uszkodzonego samego genu.

Zaletą każdej z tych metod jest to, że po raz technika jest doskonała, to może skorzystać prawie wszystkich osób z mukowiscydozą, niezależnie od ich mutacji. Mamy jeszcze wiele nauczyć, zanim pacjenci mogą bezpiecznie korzystać.

Inną nowe i ekscytujące podejście do CF jest oparty na najnowszych osiągnięć w badaniach nad komórkami macierzystymi. W płucach i innych tkankach, małe populacje komórek stale dzielić i zastąpić starsze komórki. Komórki te nazywane są komórki macierzyste peryferyjnych i mają kluczowe znaczenie dla utrzymania zdrowego ciała i usuwanie szkód po infekcji i urazów. Jeśli uda nam się poprawić wadliwy gen CFTR w tej populacji komórek, nowe komórki zamienne będą wolne od wad CF, dzięki czemu tkanki regenerowany normalnie funkcjonować.

Chociaż wiele dowiedziałem się o obwodowych komórek macierzystych w ostatnich latach, nie jest jeszcze jasne, jak dokładnie można je stosować w płucach. Po pierwsze, musimy zidentyfikować krytyczne populacji komórek macierzystych w drogach oddechowych, zrozumieć, jak się zachowują, a następnie opracowanie sposobów poprawienia genu CFTR. Tak więc, badania komórek macierzystych musi iść w parze z pracą na edycji genów.

Ponieważ są tak nowe, że strategie te będą prawdopodobnie wymaga czasu.Działania w tym zakresie są więc rozbudowywana wraz następnej generacji modulatorów CFTR, aby doprowadzić je do pacjentów jak najszybciej.

Co powiesz rodzicom dzieci z mutacjami CF, że nie jest w stanie korzystać z ivacaftor lub potencjalnych terapii skojarzonych?

Tylko dlatego, że nie są czytanie o zabiegi, które byłyby odpowiednie dla Państwa dzieci, to nie znaczy, że zostały zapomniane. Lat temu, jeszcze przed modulatory CFTR wykonane wiadomości, Fundacja sobie sprawę, że potrzebne podkreślić starania zmierzające do rozwiązania trudniejszych mutacje. To jest teraz bardzo wysoki priorytet dla wsparcia finansowego Fundacji.

Aktywnie współpracuje z najnowocześniejszych firm biotechnologicznych, aby pomóc w rozwoju podstawowych technologii oraz nowych strategii klinicznych, a my wprowadzamy kluczowych liderów z różnych dziedzin naukowych w dziedzinie CF. Poczyniono postępy w laboratoriach badawczych na całym świecie, jak budujemy na niesamowity zasób wiedzy zdobyliśmy.

Są to niezwykle ciekawe czasy, ale wciąż mamy wiele do nauczenia się.Fundacja jest w pełni poświęcony tym wysiłku i stale wpychać. Nie spoczniemy, dopóki nie jest skuteczną metodą leczenia dla każdego człowieka żyjącego na mukowiscydozę
[wysija_form id=”1″]

view more articles

About Article Author

write a comment


No Comments Yet!

You can be the one to start a conversation.

Add a Comment

Your data will be safe! Your e-mail address will not be published. Other data you enter will not be shared with any third party.
All * fields are required.

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.