Dwa nowe korektory silnym DF508-CFTR oferują możliwość leczenia mukowiscydozy

Dwa nowe korektory silnym DF508-CFTR oferują możliwość leczenia mukowiscydozy
25 kwietnia 05:22 2015 Print This Article
Międzynarodowa Grupa naukowców pod kierownictwem Aleksander Edelman z Institut Fédératif de Recherche Necker-Enfants Malades (Inserm/CNRS/Université Paris Descartes) odkrył dwa związki powieści, które można kierować mutacjagenetyczna, która prowadzi do ciężkiej postaci mukowiscydozy. Opracowanie zatytułowane „Odkrycie powieści silnym ‐CFTRcorrectors DF508, że nucleotidebinding domenę” został opublikowany w EMBO medycyny molekularnej.

Mukowiscydoza (CF) jest śmiertelne autosomalny recesywny genetyczne zaburzenia spowodowane przez loss‐of‐functionmutacje w genie CFTR, który koduje białka CFTR (CF regulator Ashampoo_Snap_2015.04.25_05h13m53s_002_przewodności transbłonowe). Białka CFTR jest kanał jonowy,która umożliwia przejście jonów chlorkowych przez błony komórkowe. Najczęstszych mutacji w genie CFTR, 70%przypadków, jest utrata fenyloalaniny 508 w domenie NBD1 (DF508‐CFTR), który jest odpowiedzialny za ciężka postać por.Ta choroba dotyka nabłonek tkanki kilka, głównie płuc, co prowadzi do nadmiernego śluzu w oskrzelach, trzustki i jelita. Wpłucach śluz zachowuje czynników chorobotwórczych i promuje rozwój przewlekłych zakażeń i stanów zapalnych, które wkońcu mogą być śmiertelne.

Zespół badawczy wykonywane wirtualne badania i eksperymenty na myszach i komórek ludzkich w kulturze i wykrytozwiązki 200.000, wśród których dwa szczególne związki, które oddziaływały na regionie zmutowanego białka i jegowypowiedzi i funkcji. Dwa wybrane leki dozwolone białka zmutowanego ΔF508-CFTR być transportowane do membrany dowykonywania jego funkcji.

Najważniejsze ustalenia ujawnionych w wyniku tego badania zostały mechanizmy działania tych dwóch związków. Co ważniejsze te związki włączyć białka zmutowanego ΔF508-CFTR do wykonywania normalnych funkcji. Gdy otrzymywanych wwyniku syntezy białka zmutowanego ΔF508-CFTR, jest rozpoznawany przez keratyny 8, udział w degradacjinieprawidłowego białka, białka i zapobiec przesuwaniu się przez błonę komórkową. Związki te blokują interakcji międzykeratyny 8 i ΔF508-CFTR tak, że mogą wywierać białka jest funkcja jako kanał jonowy.

Naukowcyprzekonani, że te dwa związki mogą współpracować z „wzmocnienia” związki zwiększenie aktywności ΔF508-CFTR. Następnie zespół badawczy oceni mogących zmniejszyć podatność na zakażenia mukowiscydoza myszy modeli tychzwiązków. W przyszłości planują przeprowadzić badania kliniczne u pacjentów z mukowiscydozą.Ashampoo_Snap_2015.04.25_05h13m53s_002_



Tekst oryginalny:

An international group of researchers led by Aleksander Edelman from Institut Fédératif de Recherche Necker-Enfants Malades (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes) discovered two novel compounds that can target the genetic mutation that leads to a severe form of Cystic Fibrosis. The study entitled ”Discovery of novel potent DF508 ‐CFTRcorrectors that target the nucleotidebinding domain” was published in EMBO Molecular Medicine.Ashampoo_Snap_2015.04.25_05h13m53s_002_

Cystic Fibrosis (CF) is a fatal autosomal recessive genetic disorder caused by loss‐of‐function mutations in the CFTR gene that encodes the CFTR protein (CF transmembrane conductance regulator). The CFTR protein is an ion channel that enables the passage of chloride ions through cell membranes. The most frequent mutation in the CFTR gene, 70% of cases, is the loss of phenylalanine 508 in NBD1 domain (DF508‐CFTR), which is responsible for a severe form of CF. This disease affects the epithelia of several tissues, mainly the lungs, leading to excess mucus in the bronchi, pancreas and intestine. In the lungs, the mucus retains pathogenic agents and promotes the development of chronic infections and inflammatory conditions that in the end could be fatal.

The research team performed virtual screening and experiments on mice and human cells in culture and detected 200,000 compounds, among which two specific compounds that interacted with the mutated region of the protein and promoted its expression and function. The two selected drugs permitted the mutated ΔF508-CFTR protein to be transported to the membrane and perform its function.

 The most important findings revealed by this study were the mechanisms of action of these two compounds. Importantly, these compounds enable the mutated ΔF508-CFTR protein to perform normal function. When the mutated ΔF508-CFTR protein is synthesized, it is recognized by keratin 8, a protein involved in the degradation of abnormal protein, and prevented from moving to the cell membrane. These compounds block the interaction between keratin 8 and ΔF508-CFTR so that the protein can exert is function as an ion channel.

The researchers believe that these the two compounds can work together with “potentiating” compounds to increase the activity of ΔF508-CFTR. Next, the research team will evaluate the potential of these compounds to reduce the susceptibility to infection of cystic fibrosis mice models. In the future, they plan to perform clinical trials in cystic fibrosis patients.


[wysija_form id=”1″]

view more articles

About Article Author

write a comment

0 Comments

No Comments Yet!

You can be the one to start a conversation.

Add a Comment

Your data will be safe! Your e-mail address will not be published. Other data you enter will not be shared with any third party.
All * fields are required.

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.