Programy Galapagos w przebiegu mukowiscydozy

Programy Galapagos w przebiegu mukowiscydozy
23 czerwca 05:14 2015 Print This Article

Programy Galapagos w przebiegu mukowiscydozysnap_001

Niezaspokojona potrzeba w CF

CF jest obszarem znacznego niezaspokojonych potrzeb medycznych, dla których Galapagos jest opracowanie trzech produktów skojarzone leczenie.

CF jest rzadka, zagrażająca życiu choroba genetyczna, która dotyka około 80.000 pacjentów na całym świecie. CF jest przewlekłą chorobą, która dotyka płuc i układ trawienny. Chorych na CF, ze znacznie upośledzoną jakości życia, mają średnią długość życia o około 50% krótszy niż średnia populacji, z medianą wieku śmierć na 37. Obecnie nie ma lekarstwa na CF. Pacjentów CF wymagają leczenia przez całe życie leków, wielu codziennych hospitalizacji i ostatecznie często przeszczep płuc, który jest życiem, ale nie rozciągająca lecznicze. W Stanach Zjednoczonych, pacjent ponosi CF średnio około 50.000 dolarów rocznie, lub 1.350.000 dolarów w ciągu swojego życia, w samych tylko kosztów ambulatoryjnych i znacznych dodatkowych kosztów dla częstych hospitalizacji. Kalydeco, tylko zatwierdzona terapia do przyczyny CF, dodaje około 300000 dolarów dodatkowych kosztów na rok.

CF jest spowodowana przez mutacje w genie białka CFTR, co skutkuje nieprawidłowym transportu chlorku przez błony komórkowe. Transport chlorku jest wymagane do skutecznego nawilżenia powierzchni nabłonka w wielu narządach. Normalnego kanału CFTR przesuwa jonów chlorkowych do zewnątrz komórki. Mutant kanał CFTR nie porusza się jony chlorkowe, powodując lepki śluzu nagromadza się na zewnątrz ogniwa. Wyniki dysfunkcja CFTR w odwodnienia zależnych powierzchni nabłonka, co prowadzi do uszkodzenia tkanek dotkniętych chorobą i późniejszych, takich jak choroba płuc, zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym i niewydolności trzustki.

Osoby, które wykonują dwie kopie wadliwego genu CFTR, o których mowa w homozygotyczne, są zazwyczaj dotknięte mukowiscydozą i pokazać objawów choroby. Osoby, które wykonują jedną kopię wadliwego genu CFTR nazywane są nosicielami. Nośniki są zazwyczaj odporne na CF i nie wykazują żadnych objawów choroby. Osoby, które wykonują jedną kopię każdego z dwóch różnych genów CFTR wadliwych są określane jako heterozygotyczne. Są one zazwyczaj wpływa CF i wykazują objawów choroby.Dziś większość chorych na CF są diagnozowane przy urodzeniu przez przesiewowych noworodków i około 92% zdiagnozowanych pacjentów zostały genotyp. Istnieje ponad 1900 znanych mutacji w genie CFTR.Mutacje w genie CFTR można podzielić na sześć klas w zależności od trybu, które zakłóca syntezę, ruch i działanie CFTR, jak opisano na schemacie poniżej.

CF Mutacje

CF Mutacje od zdrowej komórki do klasy III mutacji (ilustracja)

Źródło: [. Proesmans i inni, 2008] Adaptacja

Dwie najbardziej powszechne mutacje w genie CFTR są klasy II, klasy III, w tym F508del mutacji i G551D odpowiednio mutacji. Klasy II u pacjentów niewystarczająca CFTR osiągnie błonę, około 50% pacjentów ma mutację F508del w obu allelach, tak zwanych homozygot. Do badań klinicznych, pacjenci stanowią jednorodnej grupy. Pozostałe 50% pacjentów, mają mutację F508del tylko jednego allelu na i wykonać kolejny mutacji w drugim allelu, są one nazywane heterozygot. Również ta druga mutacja zaburza prawidłową obróbkę CFTR. A wynosi mniej jednorodny, próby kliniczne okazały się być trudniejsze.F508del mutacja jest czasami nazywany „Processing”, ponieważ mutacja prowadzi do defektu białka CFTR w którym białko CFTR nie docierają do powierzchni komórek w wystarczającej ilości. G551D mutacja mutacja Class III, nazywa się czasem „bramkowanie” mutacji, ponieważ prowadzi do defektu białka CFTR w którym uszkodzona białka CFTR dociera do powierzchni komórki, ale nie efektywnego transportu jonów chlorkowych przez błonę komórkową , Większość metod terapeutycznych w ramach rozwoju dla CF kierować wady spowodowane przez jedną lub obie z tych mutacji. Biorąc pod uwagę częstość występowania mutacji w F508del, związek, który koryguje efekt mutacji F508del można, obok chorych z II klasy tylko mutacje być również wykorzystywane do metod terapii u pacjentów heterozygotycznych połączenie z klasy I i klasy III mutacji.

Potencjał modulatorów (CFTR) korektory i wzmacniających w leczeniu CF

Nie ma leku na mukowiscydozę, a do tej pory wszystkich oprócz jednej z terapii zatwierdzony do leczenia pacjentów z CF zostały zaprojektowane w celu leczenia objawów niż adresu przyczyny choroby. Rynek CF terapii, przez sześciu głównych rynkach opieki zdrowotnej, przekroczyła 1 mld USD 2012 roku i jest wyższe niż 5 mld USD 2018 według lipca 2014 raportu GlobalData OpportunityAnalyzer, głównie dzięki wprowadzeniu choroby modyfikacji leczenia. Do leczenia objawów chorobowych, takich jak CF związanego niedożywienia, cukrzyca, choroby płuc, zapalenia ogólnoustrojowego, konieczne jest agresywna kombinacja określonych terapii. Aby rozwiązać przyczynę choroby, główny nacisk został położony na grupy leków znanych jako modulatory CFTR.

Kalydeco, sprzedawane przez Vertex, jest obecnie jedynym zatwierdzona terapia zająć przyczynę CF.Kalydeco jest doustnie podawany wzmacniaczem do leczenia CFTR u chorych powyżej drugiego roku życia i starszych chorych na mukowiscydozę, którzy mają w klasie III (G551D) bramkowania mutację w genie CFTR ich. Kalydeco służy do utrzymania kanałów białka CFTR na powierzchni komórki otwarte dłużej, w celu zwiększenia przepływu soli i wodę do i z komórki. Jednakże, takie działanie jest ograniczone do podzbioru pacjentów, którzy cierpią z klasy III i innych bramkowania mutacji w genie CFTR. Mutacje klasy III występuje tylko niewielki odsetek pacjentów z mukowiscydozą (3%).

Natomiast klasa II F508del mutacja dotyczy blisko 90% wszystkich pacjentów z mukowiscydozą. U tych pacjentów, CFTR nie ulega ekspresji na powierzchni komórki i nie może być nasilane przez leki, takie jak Kalydeco (które działa tylko jeżeli CFTR jest już obecny w błonie komórkowej można).Drobnocząsteczkowe sposoby korekcji na celu transportowania niefunkcjonalnego białka CFTR klasy II na błonie komórkowej. Inne firmy obecnie rozwijające małe cząsteczki zawierają korektory Vertex, Pfizer Flatley Laboratories, Genzyme, ukierunkowane Genetyka i Bayer. Do tej pory jednak nie ma zatwierdzonych cząsteczki korektor na rynku.

Mutacje klasy I wpływa około 7% wszystkich pacjentów z mukowiscydozą. Mutacja ta skraca długość białka CFTR i prowadzi do całkowitej utraty funkcji CFTR. Do tej pory nie ma zatwierdzonych cząsteczki na rynku w leczeniu tej mutacji.

Lumacaftor (VX-809), który jest rozwijany przez Vertex, korektor jest mała cząsteczka badana u pacjentów z dwóch egzemplarzach (homozygotycznych) od II (F508del) klasy w ich mutacji genu CFTR, do stosowania w połączeniu z Kalydeco. W czerwcu 2014 r Vertex ogłosił, że jego dwie fazy 3 badań klinicznych lumacaftor, gdy jest stosowany w połączeniu z Kalydeco u pacjentów z mukowiscydozą homozygotycznych dla II (F508del) mutacji klasy, wykazały statystycznie istotną poprawę w badaniu za główny punkt końcowy poprawę czynności płuc, w porównaniu placebo. Vertex wykazało również statystycznie istotne zmniejszenie zaostrzeń płucnych W zbiorczej analizie obu badaniach. Inne oznaki poprawy klinicznej były albo ograniczone lub nie statystycznie różny od placebo.

Pomimo zatwierdzenia Kalydeco i do czasu zatwierdzenia kombinacji Kalydeco / lumacaftor, istnieje potrzeba lepszych terapii z poprawą czynności płuc. Choć wielu pacjentów pediatrycznych mają normalną pracę płuc w momencie diagnozy, lekarze na ogół uważają, że wcześniejsze leczenie może mieć dalszych korzyści dla pacjenta poprzez spowolnienie pogorszenia funkcji płuc.

Galapagos uważa, że ​​przywrócenie funkcji CFTR w testach komórkowych może być predykcyjna wyników klinicznych. W szczególności, przegląd Vertex pacjenta i danych komórkowych wykazały silną korelację odzwierciedlone na wykresie poniżej.

F508del – Homozygotyczna dla F508del

F508del - Homozygotyczna dla F508del (wykres słupkowy)

W przypadku pacjentów z F508del mutacji, podawanie Kalydeco i kombinacji lumacaftor spowodowało około 20% przywrócenie normalnego, lub typu dzikiego, CFTR. Wyniki kliniczne odzwierciedlenie w Vertex w badaniu fazy 3 i punktem końcowym badania było to, że 46% pacjentów stwierdzono poprawę w FEV1 większa niż lub równa 5%. Natężona objętość wydechowa (FEV1) poziom jest pomiar objętości powietrza, które mogą być przymusowo wydmuchiwane w ciągu jednej sekundy po pełnym inspiracji.

G551D – Heterozygotyczna G551D z F508del

G551D - Heterozygotyczna G551D z F508del (wykres słupkowy)

Ponadto, co znalazło odzwierciedlenie w powyższym schemacie, dla pacjentów z G551D mutacji, podawanie Kalydeco spowodowało około 30% przywrócenie typu dzikiego CFTR. Wyniki kliniczne odzwierciedlenie w Vertex ‚Etap 3 procesu i punktem końcowym badania było to, że 75% pacjentów stwierdzono poprawę w FEV1 większa niż lub równa 5%.

Galapagos uważa, badania wykazują, że te modele komórkowe mogą być wykorzystywane do identyfikacji nowych cząsteczek w leczeniu klasie II i III mutacje i wybrać te, które mogą przywrócić kombinacje typu dzikiego CFTR do ponad 50%, próg, który może powinny zostać osiągnięte do prowadzenia do remisji choroby u pacjentów.

Programy Galapagos „w CF

Galapagos ma wyłączną umowę o współpracy z Abbvie odkrywania, rozwijania i komercjalizacji nowych modulatorów CF. Abbvie i wspólnie pracują Galapagos, przyczyniając technologii i zasobów do rozwoju i komercjalizacji leków doustnych, które dotyczą podstawowych mutacji u pacjentów z mukowiscydozą, w tym klasy II i klasy III.

Modulatory CF Galapagos „, mogą mieć zdolność do zaoferowania ważnych zalet w porównaniu do obecnie zatwierdzonych metod leczenia, jak również innych terapii w fazie rozwoju:

  • Aktywność modyfikowania choroby w klasie II / III mutacje w CF
  • odzyskać więcej niż 50% aktywności CFTR ważne dla osiągnięcia atrakcyjną skuteczność kliniczną
  • poprawa ryzyka / korzyści w porównaniu do standardu opieki
  • małe cząsteczki umożliwiające do podawania doustnego
  • odpowiednie bezpieczeństwo długotrwałego stosowania, w tym stosowania u dzieci i młodzieży
  • żadne niepożądane interakcje leków powszechnie przyjmowany przez pacjentów z mukowiscydozą, tym antybiotyków i leków przeciwzapalnych
  • skuteczny u pacjentów po homo- i heterozygotycznych

Galapagos może być również umieszczona w CF, ze względu na jego:

  • solidne portfolio modulatorów CF, w tym płodnym chemii z wielu trybów modulują wiążących CFTR
  • unikalny cascade teście tym komórki pierwotnych od pacjentów z mukowiscydozą, przesiewowego leków kandydatów, które modulują białka CFTR
  • doświadczenie w pracy od 2008 roku z szeroką platformą zawierającą bardzo istotne odkrycie choroby, począwszy od testów komórek od pacjentów z mukowiscydozą
  • współpracy partnerstwo z Abbvie, który jest ekspertem w terapii skojarzonych i zaangażowana w dziedzinie CF

Galapagos kombinacje powieść modulator do leczenia CF

Galapagos jest opracowanie nowych doustnych kombinacji korektor-wzmacniającego do leczenia pacjentów z CF klasy II F508del mutacji, w tym u pacjentów zarówno homo- jak i heterozygotyczne. Celem jest opracowanie wielu korektorów i wiele potencjatory dla pacjentów z tej mutacji i Galapagos odniosła sukces w identyfikacji wielu kandydatów w każdym obszarze tematycznym tej pory.

Terapie, które przywracają funkcję CFTR poprzez połączenie korektory i wzmacniające poprawy nawilżenia powierzchni płuc i następnie przywrócenie oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Galapagos koncentruje się na zwiększenie odsetka typu dzikiego CFTR przywrócone do ponad 50%. Połączenie wzmacniaczem / korektor przywracania więcej niż 50% zdrowej funkcji CFTR może mieć zasadniczo pozytywny wpływ na jakość życia pacjentów klasy II i może odwrócić chorobę.

Galapagos zidentyfikował wiele serię nowych cząsteczek korektorów, które zwiększają przywrócenie CFTR w połączeniu z nową potencjatora GLPG1837. Na podstawie danych przedklinicznych, wzmacniaczem GLPG1837 może mieć potencjał, aby zaoferować lepszą skuteczność i bezpieczne w porównaniu do Kalydeco profilem, Klasa III ważne dla pozycjonowania, ale także ważne dla tworzenia komponentu potencjatora najwyższej terapii skojarzonych w klasie II, jak również u pacjentów mutacji , Jako odzwierciedlenie poniżej, potrójnej terapii skojarzonej Galapagos „z GLPG1837 powiększonej kandydata GLPG2222 powiększonej korektor innych cząsteczek z naszych innych serii korektorów pokazać do 60% przywrócenie funkcji typu dzikiego CFTR w badaniach przedklinicznych, w porównaniu do 20% wykazanej przez Kalydeco / Połączenie lumacaftor. Ponadto, trzy skojarzone leczenie Galapagos „może zaoferować możliwość łączenia się z antybiotyków i innych metod leczenia często przepisywany pacjentom z mukowiscydozą i cząsteczki te wydają się mieć potencjał bez zobowiązań interakcji lek-lek, ważne dla chorych na mukowiscydozę, którzy korzystają z wielu leków, takich jak antybiotyki.

Galapagos w domu przedklinicznych ocena różnych związków w komórkach nabłonka płuc u pacjentów z mutacjami klasy II

Galapagos w domu przedklinicznych ocena różnych związków w komórkach nabłonka płuc u pacjentów z mutacjami klasy II (wykres słupkowy)

Lumacaftor i Kalydeco osiągnąć około 20% typu dzikiego przywrócenie średnio w tym teście. Pozostałe paski pokazują wzmagające GLPG1837 w połączeniu z lumacaftor z GLPG2222 i innym kandydata korekcji lub kombinacji GLPG2222 i innego kandydata korekcji, wszystkie testowane w tym badaniu w tych samych komórkach zdrowych dawców. Związki te mogą mieć znaczenie kliniczne dla pacjentów heterozygotycznych klasy II. Na podstawie danych przedklinicznych, wzmacniający GLPG1837 w połączeniu z innymi cząsteczkami GLPG2222 wraz z serii korekcji C2 wykazywał odtworzenie 60% typu dzikiego, jak przedstawiono na rysunku powyżej.

Program IPF Galapagos „

Z GLPG1690 Galapagos odkryli nowy sposób działania skierowane autotaxin, mogących znaleźć zastosowanie w idiopatycznym włóknieniem płuc. GLPG1690 zakończył fazę 1 pierwsze w ludzkim sądem.Randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, jedno centrum próby przeprowadzono w co najmniej 40 zdrowych ochotników w Belgii. W pierwszej części badania, pojedyncze dawki rosnąco oceniano. W drugiej części, nowy związek podawano codziennie przez 14 dni. GLPG1690 okazały się bezpieczne i dobrze tolerowane w szerokim zakresie dawek terapeutycznych. Sprzężenie tarczy autotaxin potwierdzono za pomocą odpowiedniego biomarkera. GLPG1690 wyświetlane korzystne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne profil. Dane przedstawione w fazie 1 zachęcić Galapagos zbadać Faza 2 projektu badania w IPF, należy złożyć przed końcem 2015 r GLPG1690 jest w całości własnością Galapagos.


Wersja oryginalna:

Galapagos programs in cystic fibrosis

The unmet need in CF

CF is an area of significant unmet medical need for which Galapagos is developing a three-product combination therapy.snap_001

CF is a rare, life-threatening, genetic disease that affects approximately 80,000 patients worldwide. CF is a chronic disease that affects the lungs and digestive system. CF patients, with significantly impaired quality of life, have an average lifespan approximately 50% shorter than the population average, with the median age of death at 37. There currently is no cure for CF. CF patients require lifelong treatment with multiple daily medications, frequent hospitalizations and ultimately lung transplant, which is life-extending but not curative. In the United States, a CF patient on average incurs approximately $50,000 per year, or $1,350,000 over his or her lifetime, in outpatient expenses alone and substantial additional costs for frequent hospitalizations. Kalydeco, the only approved therapy for the underlying cause of CF, adds approximately $300,000 of additional costs per year.

CF is caused by a mutation in the gene for the CFTR protein, which results in abnormal transport of chloride across cell membranes. Transport of chloride is required for effective hydration of epithelial surfaces in many organs of the body. Normal CFTR channel moves chloride ions to outside of the cell. Mutant CFTR channel does not move chloride ions, causing sticky mucous to build up on the outside of the cell. CFTR dysfunction results in dehydration of dependent epithelial surfaces, leading to damage of the affected tissues and subsequent disease, such as lung disease, malabsorption in the intestinal tract and pancreatic insufficiency.

Individuals who carry two copies of a defective CFTR gene, referred to as homozygous, are typically affected by CF and show symptoms of the disease. Individuals who carry one copy of a defective CFTR gene are called carriers. Carriers are typically unaffected by CF and show no symptoms of the disease. Individuals who carry one copy each of two different defective CFTR genes are referred to as heterozygous. They are typically affected by CF and show symptoms of the disease. Today, the majority of CF patients are diagnosed at birth through newborn screening and approximately 92% of diagnosed patients have been genotyped. There are more than 1,900 known mutations in the CFTR gene. Mutations in the CFTR gene can be classified into six classes according the mode by which they disrupt the synthesis, traffic and function of CFTR, as described in the diagram below.

CF Mutations

CF Mutations from healthy cell to Class III Mutation (illustration)

Source: Adapted from [Proesmans et al., 2008]

The two most prevalent mutations in the CFTR gene are Class II and Class III, including the F508del mutation and the G551D mutation, respectively. In Class II patients, insufficient CFTR reaches the membrane, about 50% of the patients have the F508del mutation on both alleles, the so-called homozygotes. For clinical trials, these patients form a homogenous group. The other 50% of the patients, have the F508del mutation on one allele only and carry another mutation on the second allele, they are called the heterozygotes. Also this other mutation impairs the correct processing of CFTR. As the group is less homogenous, clinical trials have proven to be more difficult. The F508del mutation is sometimes called a “processing” mutation because it results in a defect in the CFTR protein in which the CFTR protein does not reach the surface of cells in sufficient quantities. The G551D mutation, a Class III mutation, is sometimes called a “gating” mutation because it results in a defect in the CFTR protein in which the defective CFTR protein reaches the surface of a cell but does not efficiently transport chloride ions across the cell membrane. Most therapeutic approaches under development for CF target the defects caused by one or both of these mutations. Given the prevalence of the F508del mutation, a compound that corrects the effect of the F508del mutation can, beside for patients with Class II mutations only, also be used for combination therapy approaches in heterozygous patients with Class I and Class III mutations.

The potential of CFTR modulators (potentiators and correctors) for the treatment of CF

There is no cure for CF, and to date, all but one of the therapies approved to treat CF patients have been designed to treat the symptoms rather than address the underlying cause of the disease. The market for CF therapies, across the six main healthcare markets, exceeded $1 billion in 2012 and is to exceed $5 billion in 2018 according to a July 2014 GlobalData OpportunityAnalyzer report, primarily driven by introduction of disease modifying treatments. To treat the symptoms of disease, such as CF-associated malnutrition, diabetes, lung disease and systemic inflammation, an aggressive combination of specific therapies is required. To address the cause of the disease, the primary focus has been on a class of drugs known as CFTR modulators.

Kalydeco, marketed by Vertex, is currently the only approved therapy to address the cause of CF. Kalydeco is an orally-administered CFTR potentiator for the treatment of patients two years of age and older with CF who have the Class III (G551D) gating mutation in their CFTR gene. Kalydeco is designed to keep the CFTR protein channels on the cell surface open longer in order to increase the flow of salt and water into and out of the cell. However, this treatment is limited to the subset of patients who suffer from the Class III and other gating mutations of the CFTR gene. Class III mutations occur in only a small percentage of patients with CF (3%).

In contrast, the Class II F508del mutation affects close to 90% of all CF patients. In these patients, CFTR is not expressed at the cell surface and cannot be potentiated by drugs like Kalydeco (that can only function if CFTR is already present in the cell membrane). Small molecule corrector approaches aim to transport the non-functional Class II CFTR protein to the cell membrane. Other companies currently developing small molecule correctors include Vertex, Pfizer, Flatley Laboratories, Genzyme, Targeted Genetics and Bayer. To date, however, there are no approved corrector molecules on the market.

The Class I mutations affect approximately 7% of all CF patients. This mutation shortens the length of the CFTR protein and leads to complete loss of CFTR function. To date, there are no approved molecules on the market to treat this mutation.

Lumacaftor (VX-809), which is being developed by Vertex, is a small molecule corrector being studied in patients with two copies (homozygous) of the Class II (F508del) mutation in their CFTR gene for use in combination with Kalydeco. In June 2014, Vertex announced that its two Phase 3 clinical trials of lumacaftor, when used in combination with Kalydeco in CF patients homozygous for the Class II (F508del) mutation, showed statistically significant improvement in the trial’s primary endpoint of improved lung function, compared to placebo. Vertex also showed statistically significant reductions in pulmonary exacerbations in the pooled analysis of both studies. Other signs of clinical improvement were either limited or not statistically different from placebo.

Despite the approval of Kalydeco and the pending approval of Kalydeco/lumacaftor combinations, there is need for better therapies with improved pulmonary function. Though many pediatric patients have normal lung function at the time of diagnosis, physicians generally believe that earlier treatments can have downstream benefits for the patient by slowing the deterioration in lung function.

Galapagos believes that restoration of CFTR function in cellular assays may be predictive of clinical outcomes. Specifically, review of Vertex patient and cellular data has shown strong correlation as reflected in the diagram below.

F508del – Homozygous for F508del

F508del – Homozygous for F508del (bar chart)

In the case of patients with F508del mutation, the administration of Kalydeco and lumacaftor combination resulted in approximately 20% restoration of normal, or wild-type, CFTR. The clinical outcome reflected in Vertex’s Phase 3 trial and primary endpoint was that 46% of patients showed an FEV1 improvement of greater than or equal to 5%. Forced expiratory volume (FEV1) levels are a measurement of the volume of air that can be forcibly blown out in one second after full inspiration.

G551D – Heterozygous G551D with F508del

G551D – Heterozygous G551D with F508del (bar chart)

Further, as reflected in the diagram above, for patients with G551D mutation, the administration of Kalydeco resulted in approximately 30% restoration of wild-type CFTR. The clinical outcome reflected in Vertex’ Phase 3 trial and primary endpoint was that 75% of patients showed an FEV1 improvement of greater than or equal to 5%.

Galapagos believes these studies demonstrate that cellular models can be used to identify novel molecules to treat Class II and Class III mutations and select those combinations that can restore wild-type CFTR to greater than 50%, a threshold that may need to be achieved to lead to disease remission in patients.

Galapagos’ programs in CF

Galapagos has an exclusive collaboration agreement with AbbVie to discover, develop and commercialize novel CF modulators. AbbVie and Galapagos are working collaboratively, contributing technologies and resources to develop and commercialize oral drugs that address the main mutations in CF patients, including Class II and Class III.

Galapagos’ CF modulators may have the potential to offer important advantages compared to currently approved therapies as well as other therapies under development:

  • disease modifying activity in Class II/III mutations in CF
  • regaining greater than 50% of CFTR activity, important for achieving compelling clinical efficacy
  • improved risk/benefit compared to standard of care
  • small molecules allowing for oral administration
  • adequate safety for chronic use, including pediatric application
  • no adverse interactions with drugs commonly taken by CF patients, including antibiotics and anti-inflammatory drugs
  • effective in homo- & heterozygous patients

Galapagos may be well positioned in CF due to its:

  • robust portfolio of CF modulators, including prolific chemistry with multiple binding modes to modulate CFTR
  • unique assay cascade, including primary cells from CF patients, for screening of candidate drugs that modulate the CFTR protein
  • expertise in working since 2008 with a broad discovery platform containing highly relevant disease assays starting from cells from CF patients
  • collaborative partnership with AbbVie, which is an expert in combination therapies and committed to the CF field

Galapagos novel modulator combinations for treating CF

Galapagos is developing novel oral corrector-potentiator combinations for the treatment of CF patients with the Class II F508del mutation, including both homozygous and heterozygous patients. The aim is to develop multiple correctors and multiple potentiators for patients with this mutation, and Galapagos has been successful in identifying multiple candidates in each focus area thus far.

Therapies that restore CFTR function through a combination of correctors and potentiators improve hydration of the lung surface and subsequent restoration of mucociliary clearance. Galapagos is focused on increasing the percentage of wild-type CFTR restored to greater than 50%. A potentiator/corrector combination restoring more than 50% of healthy function CFTR may have a substantially positive impact on the quality of life of Class II patients and may reverse disease.

Galapagos has identified multiple series of novel corrector molecules that enhance the restoration of CFTR in combination with novel potentiator GLPG1837. Based on pre-clinical data, potentiator GLPG1837 may have the potential to offer a superior efficacy and safety profile compared to Kalydeco, important for Class III positioning, but also important for forming the potentiator component of superior combination therapies for Class II mutation patients as well. As reflected below, Galapagos’ triple combination therapy of GLPG1837 plus corrector candidate GLPG2222 plus other molecules from our other corrector series show up to 60% restoration of wild-type CFTR function in pre-clinical tests, compared to the 20% demonstrated by the Kalydeco/lumacaftor combination. In addition, Galapagos’ triple combination therapy could offer the ability to combine with antibiotics and other therapies often prescribed to CF patients, and these molecules appear to have the potential for no drug-drug interaction liabilities, important for CF patients who use multiple medications like antibiotics.

Galapagos in-house pre-clinical evaluation of various compounds in lung epithelial cells from Class II mutation patients

Galapagos in-house pre-clinical evaluation of various compounds in lung epithelial cells from Class II mutation patients (bar chart)

Lumacaftor and Kalydeco achieve approximately 20% wild-type restoration on average in this assay. The other bars show potentiator GLPG1837 in combination with lumacaftor, with GLPG2222, and with another corrector candidate, or a combination of GLPG2222 and another corrector candidate, all tested in this assay in the same donor cells. These compounds may make a clinical difference for heterozygous Class II patients. Based on pre-clinical data, potentiator GLPG1837, in combination with GLPG2222 plus other molecules from the C2 corrector series showed a 60% restoration of wild-type, as shown in the diagram above.

Galapagos’ IPF program

With GLPG1690, Galapagos discovered a novel mode of action targeting autotaxin, with potential application in idiopathic pulmonary fibrosis. GLPG1690 completed a Phase 1 first-in-human trial. The randomized, double-blind, placebo controlled, single center trial was conducted in at least 40 healthy volunteers in Belgium. In the first part of the trial, single ascending doses were evaluated. In the second part, the new compound was administered daily for 14 days. GLPG1690 proved to be safe and well-tolerated over a wide dose range in healthy volunteers. Engagement of the autotaxin target was confirmed using a relevant biomarker. GLPG1690 displayed a favorable pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. The data shown in Phase 1 encourage Galapagos to explore a Phase 2 study design in IPF, to be filed before end 2015. GLPG1690 is wholly owned by Galapagos.



[ hana-code-insert ] ''test’' is not found


[wysija_form id=”1″]

view more articles

About Article Author

write a comment

0 Comments

No Comments Yet!

You can be the one to start a conversation.

Add a Comment

Your data will be safe! Your e-mail address will not be published. Other data you enter will not be shared with any third party.
All * fields are required.

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.